Апоптоза

Печат
Посещения: 7166

Апоптозата е процес на програмирана клетъчна смърт, който протича при многоклетъчни организми. Тя включва серия от биохимични явления, които водят до определена клетъчна морфология и смърт и по-специфично – до серич от биохимични събития, които водят до разнообразни морфологични промени (образуване на подутуини на клетъчната мембрана, промени в клетътчната мембрана (загуба на асиметрията и свързването), свиване на клетките, фрагментацияв на ядрата, кондензация на хроматина, фрагментация на хромозомната ДНК. Процестът на премахване на отломките от клетките, които не увреждат организма, отличават апоптозата от некрозата. Некрозата е следствие от травматични повреди в клетките. Апоптозата е от полза за организма. Напр. диференцирането на пръстите на краката и ръцете е възможно благодарение на апоптозата. Всеки ден при нормален възрастен отмират при апоптоза между 50 и 70 милярда клетки. Нарушения в протичането на апоптозата водят до различни болестни процеси, при излишък се наблюдава хипотрофия, а липсата води до хипертрофия и рак.

Явлението е открито преди повече от 100 години и е нормално събитие за всеки организъм. На гръцки с термина се означава окапването на листата.

Функции

Апоптоза се наблюдава при непоправима повреда в клетки, при инфектирани от вирус клетки, или при стрес в организма, например при гладуване. Повреди в ДНК поради йонизираща радиация или токсични химикали също може да провокира апоптоза, посредством действието на тумор-супресиращия ген p53. Включването на механизма на апоптозата може да се предизвикаот самата клетка, от заобикалящата я тъкан, от клетка на имунната система. В тези случаи ролята на апоптозата е отстраняване а повредената клетка и предотвратяване на по-нататъшното отнемане на хранителни вещества от организма или потискане на разпространението на вирусна инфекция.

Апоптозата има роля при предпазването от рак. Ако една клетка не може да осъществи апоптоза поради мутация или биохиомично инхибиране, тя продължава да се дели неконтролирумо и прераства в тумор. Напр. при папиломавирусите вирусен ген взаимодейства с p53, което води до рак.

Участие в хомеостазата – при възрастен организъм клетките се поддържат постоянен брой през цели живот. Поддържането на тази хомеостаза (или по-точна хомеодинамика) се осъществява посредством стриктен баланс на митотичното ниво и програмираната клетъчна смърт.

Програмираната клетъчна смърт е интегрална част от развитието на тъканите на животните и растенията. Развитието на орган или тъкан обикновено се предхожда от силно делене и диференциране на определени клетки, а резултантната маса придобива необходимата форма благодарение на апоптозата. При апоптозата за разлика от некрозата се наблюдава свиване и фрагментиране на клетките, което подпомага последващото фагоцитиране, като при това компонентите на клетката могат да се използват наново, без вътреклетъчните субстанции (напр хидролази) да оказват вреда на околната тъкан или организма.

Развитието на Т и В лимфоцитите е комплексен процес, който води до продукцията на голямо количество клетки, като тези от тях, които са потенциално вредни за организма се елиминират. Цитотоксичните Т клетки могат директно да индуцират апопоза, като отварят пори в таргетната мембрана и освобождават химикали, които заобикалят нормалния апоптотичен път. Порите се получават посредством действието на перфорини и гранзим В (серинова протеаза, която активира различни каспази посредством разцепване на остатъци аспартат).

Процесът на апоптозата се контролира от различни клетъчни сигнали, които могат да са предизвикани от външен или вътрешен източник. Извънклетъчните източници на сигнал включват: токсини, хормони, растежни фактори, азотен оксид, цитокини. Тези сигнали тррябва да пресекат мембраната или да се прехвърлят, след което да повлияят в положителна или отрицателна насока апоптозата. Клетката инициира вътреклетъчна апоптотична сигнализация в отговор на стрес. Свързването на ядрени рецептори с глюкокортикоиди, високи температури, радиация, липса на хранителни вещества, вирусна инфекция, хипоксия, повишени вътреклетъчни нива на калций могат да доведат до освобождаване на въртеклетъчни сигнали за апоптоза. Преди да се инициира самият механизъм на апоптоза, е необходимо да се включат регулаторните механизми, така че апоптозата може или да бъде инициирана, или да бъде спряна. В процеса на регулация са включени няколко протеина, но основно участие вземат два механизма: повлияване на активността на митохондриите или директно предаване на сигнала чрез адаптерни протеини.

Митхондриална регулация

Осъществява се по няколко начина: посредством формиране на пори в митохондриалните мембрани и разрушаване на митохондриите или чрез увеличаване на пермеабилитета на мембраната и изтичане на апоптотични ефектори. Има нарастващи доказателства, че азотният оксид може да индуцира апоптоза постредством разрушаване на мембранния потенциал и нарастване на пермеабилитета. Митохондриалните белтъци SMACs (second mitochondria-derived activator of caspases) се освобождават в цитозола, след като нарастне пермеабилитета. Тези белтъци се свързват с белтъци inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) като ги инактивират. Последните инхибират активността на цистеиновите протеази - каспази, които ръководят деградирането на клетките.

От митохондриите се освобождава и цитхром с. Това става посредством формирането на канал МАС във външната мембрана. Цит С регулира морфологичните промени при апоптозата. Цит С след като се освободи се свързва с Apaf и ATP, той от своя страна се свърза с прокаспаза 9, при което се формира протеинен комплекс, нар апоптозома. В апоптозомата става активирането на прокаспазата до каспаза 9, който от своя страна активира ефекторната каспаза 3.

МАС от своя страна се регулира от различни белтъци, напр. белтък, кодиран от генната фамилия на антиапоптотични гени Bcl-2. Тези белтъци могат да предизвикват апоптоза или да я инхибират директно чрез МАС или с посредничеството на други белтъци, някои от тях могат да спрат апоптозата дори и след като цит с е бил освободен от митохондриите.

Директна сигнална трансдукция

Предполага се съществуването на два механизма при бозайници: посредством TNF (tumor necrosis factor) или Fas-Fas ligand mediated. И двата механизма включват участието на TNF receptor (TNFR). TNF е цитокин, който основно се продуцира от активирани макрофаги и е главният външен медиатор на апоптозата. Повечето клетки в човешкото тяло имат 2 рецептора: TNF-R1 и TNF-R2. Свързването на TNF с R1 води до иницииране на апоптозата посредством активиране на каспазата чрез мембранни белтъци TNF receptor-associated death domain (TRADD) и Fas-associated death domain protein (FADD). Свързването на този рецептор може да доведе и до активиране на транскрипционни фактори, свързани с клетъчното преживяване и възпалението. Връзката на TNF с апоптозата показва защо този цитокин играе важна роля при автоимунни заболявания.

FAS рецепторът (или още Apo-1 или CD95) свързва FAS лиганд (FasL), който е трансмембранен белтък от TNF фамилията. Взаимодействието на рецептора с лиганда води до формирането на death-inducing signaling complex (DISC), който съдържа FADD, каспаза 8 и каспаза 10. В някои клетки каспаза 8 директно активира други членове на каспазното семейство. При други типове клетки Fas-DISC стартира каскада, която води до стимулиране на освобождаването на про-апоптотични  фактори от митохондриите и до повишено активиране на каспаза 8.

След активирането посредством TNF-R1 и Fas се установява баланс между проапоптотичните (BAX, BID, BAK, BAD) и антиапоптотичните (Bcl-Xl и Bcl-2) членове на Bcl-2 фамилията. Този баланс е пропорцията на проапоптотичните хомодимери, които се формират на външната митохондриална мембрана. Тези хомодимери са необходими за осъществяване на пермеабилността на мембраната и за освобождаване на цитоохром с и SMAC. Проапоптотичните белтъци при нормални условия се контролорат – белтък на външната мтх мембрана, VDAC2, взаимодейства с BAK, като държи този потенциално летален ефектор под контрол. Последният се свобождава при достигане на сигнали за протичане на апоптозата.

Съществува и механизъм за активиране на апоптозата, който е независим от каспазите, а се медиира от AIF (apoptosis inducing factor).

Съществуват много сигнални пътища за активиране на апоптозата, но всички те водят до единствен механизъм за осъществяването й. След като клетката получи стимул за апоптоза, се осъществява организирана деградация на клетъчните органели посредством активирането на протеолитични каспази. Клетка, при която протича апоптоза има характерна морфология:

1. Свиване и закръгляне на клетката поради разрупаване на цитоскелета от каспазите;

2. Цитоплазмата се оплътнява (компактизира) и органелите се прилепват;

3. Хроматинът кондензира в различни по големина и форма фрагменти - пикноза.

4. Ядрената обвивка се прекъсва на места и ДНК фрагментира в процес, познат като кариорексия (karyorrhexis). Ядрото се разпада на няколко хроматинови тела (нуклеозомни единици) поради деградирането на ДНК.

5. Върху клетъчната мембрана се наблюдават няколко неправилни подутини.

6. Клетката се разпада на няколко везикули (апоптотични тела), които се фагоцитират.

Апоптозата прогресира с висока скорост и продуктите и бързо се разграждат, при което процесът не може да бъде регистриран и визуализиран. По време на кариорексията става активиране на ендонуклеаза, която накъсва ДНК на равни по големина къси фрагменти. Те могат да бъдат регистрирани при електрофореза, тъй като й придават вид на стълбица и по това апоптозата се отличава от клетъчна смърт в следствие от исхемия или интоксикация.

В крайните етапи от апоптозата клетките изнасят на повърхността си молекули, като фосфатидилсерин, които са сигнал за фагоцитоза. Нормално фосфатидилсеринът е на цитоплазмената страна на мембраната, но при апоптоза се изнася на повърхността посредством хипотетичен белтък – скрамблаза. Тези молекули маркират клетката за фагоцитоза посредствомклетки, носещи на повърхността си подходящ рецептор, като например макрофаги.При разпознаване на сигналната молекула от рецептора фагоцитът реорганизира своя цитоскелет в насока за поглъщане на клетката. Фагоцитирането не предизвиква възпаление.

 

Използвана литература:

1.      Lehninger principles of biochemistry (4th ed.): Nelson, D., and Cox, M.

2.      Molecular Cell Biology (8th ed): Lodish et.al.

3.      Molecular Biology Of The Cell (4th ed): Alberts B. et.al.

4.      Genes VIII: AND Molecular Biology of the Gene: Lewin B. et.al.

5.      https://www.znam.bg

6.      https://www.wikipedia.org

 

 

Добавете коментар

Защитен код
Обнови